Estimulação do nervo vago é opção para tratar depressão resistente a remédios

O jovem Nick Fournie tinha 24 anos quando uma depressão severa mudou a sua vida. Na época, ele estava casado com sua namorada de longa data há dois anos e não tinha motivos para suspeitar que tinha problemas de saúde mental.

“Eu apenas pensei comigo mesmo: ‘Se é isso, se isso é tudo que a vida tem para oferecer — se acabasse agora, eu estaria bem com isso””, disse Nick, hoje com 62 anos e residente em Illinois, sobre aquele dia fatídico ao ar livre há quase 40 anos.

 

Mas um dia, enquanto cortava a grama, sua perspectiva sobre a vida mudou abruptamente do claro para o escuro. A mudança os levaria, ele e sua esposa Mary, a uma jornada tumultuada de anos lutando por seu bem-estar e outra chance de uma vida feliz juntos — até descobrirem um tratamento alternativo e pouco conhecido que mudaria tudo.

Durante a década seguinte, Nick trabalhou com um psiquiatra para encontrar um medicamento que aliviasse sua depressão. Os cerca de 10 medicamentos que ele experimentou não só falharam em melhorar sua condição — como também causaram “reações terríveis”, disse Mary, especialmente quando ele tomava mais de um medicamento ao mesmo tempo.

Nick sempre foi sensível a medicamentos, mas comparou os efeitos colaterais que experimentou a “episódios psicóticos”. Embora acreditasse que o psiquiatra estava fazendo o melhor possível, “alguns (dos medicamentos) realmente me deixaram fora de mim”, disse ele.

Em alguns dias ele não conseguia funcionar, e até experimentou paranoia que o impedia de sair de casa, disse Mary.

Nick geralmente conseguia continuar trabalhando, mas não conseguia sentir felicidade com nada, disse ele. “Cada dia parecia durar dois dias”. Há quase 20 anos, sabendo que todas as outras opções haviam falhado, a irmã de Nick, uma enfermeira, recomendou que ele conhecesse um novo tratamento chamado estimulação do nervo vago, ou VNS.

O Food and Drug Administration (FDA), ou seja, órgão regulador americano de alimentos e medicamentos, havia acabado de aprovar o VNS em 2005 para o tratamento adjuvante de longo prazo da depressão crônica ou recorrente em adultos que tiveram respostas inadequadas a pelo menos quatro tratamentos antidepressivos.

“O nervo vago tem mais de 100.000 nervos individuais em um feixe”, disse o neurocientista Dr. Bashar Badran, professor associado de psiquiatria e diretor do Laboratório Neuro-X da Universidade Médica da Carolina do Sul em Charleston. “Este feixe se projeta do seu cérebro para cada órgão do seu corpo, como seu coração, pulmões, baço, rins, intestinos”, acrescentou ele.

“O nervo vago é esta super-rodovia bidirecional que transmite informações do seu cérebro para seu corpo”, afirmou.

Nick logo se inscreveu como participante em um estudo de VNS liderado pelo Dr. Charles Conway e teve um dispositivo VNS implantado.

“É um gerador de pulso muito pequeno, semelhante a um marca-passo cardíaco”, contou Conway, professor de psiquiatria e diretor do Centro para o Avanço da Pesquisa em Transtornos do Humor e Afetivos Resistentes da Universidade Washington em St. Louis.

O dispositivo é implantado abaixo da clavícula, e um cabo do dispositivo é tunelizado até a região do pescoço, onde se conecta e estimula o nervo vago que, por sua vez, envia pulsos regulares para áreas do cérebro associadas à regulação do humor. A taxa de disparo padrão é de 30 segundos a cada cinco minutos.

Nick continua em tratamento com VNS até hoje, além de usar dois antidepressivos que  alternados seguindo as instruções de seu médico, dependendo de qual está funcionando para ele. “Isso mudou completamente minha vida. Encontro alegria todos os dias”, disse ele.

“Se fosse apenas medicação, não sei se ele estaria vivo hoje”, disse Mary. “Eu digo ao Dr. Conway o tempo todo, isso foi um milagre para nós. Não que você também não tenha que fazer algumas modificações comportamentais, e tenha que aprender técnicas de enfrentamento e tudo mais. Não é uma bala mágica” “É trabalho, mas salvou nossas vidas juntos, e a vida dele.”

Apesar da aprovação da FDA para o tratamento com ENV (Estimulação do Nervo Vago) para depressão resistente ao tratamento em 2007, os Centros de Medicare e Medicaid dos EUA se recusaram a cobrir a terapia, citando que as evidências eram insuficientes e que a ENV “não era razoável nem necessária” para a condição.

A decisão do CMS também impactou as companhias de seguro privadas, muitas das quais se alinharam com a posição da agência, disse Conway.

Estudos subsequentes forneceram suporte adicional para ENV, levando o CMS a decidir em 2019 emitir “cobertura com desenvolvimento de evidências”. Esta mudança tornou a ENV acessível para pessoas participando de um estudo projetado pela fabricante do dispositivo aprovado pelo FDA, LivaNova, e aprovado pelo CMS.

Os resultados desse ensaio clínico randomizado, conduzido em 84 locais nos Estados Unidos de setembro de 2019 a maio de 2024, são agora apresentados em dois estudos publicados na quarta-feira (18), na revista Brain Stimulation. A LivaNova patrocinou e financiou os estudos em parceria com o CMS.

O estudo de um ano com 493 adultos com idade média de 53 anos reflete a experiência de Nick — descobriu-se que a terapia ENV levou a melhorias nos sintomas depressivos dos participantes, na capacidade de completar tarefas diárias e na qualidade de vida.

A população estudada “foi provavelmente o grupo mais doente de pacientes com depressão resistente ao tratamento já estudado”, disse Conway, que também foi investigador principal do último ensaio. “Eles tinham uma média de 13 tratamentos fracassados, e o número médio de anos que passaram em depressão era de 29 anos.”

Cerca de 75% desses participantes estavam tão doentes que não conseguiam trabalhar, e 40% haviam tentado suicídio pelo menos uma vez.

“O que é realmente importante aqui é que os próprios pacientes estavam relatando que suas vidas estavam melhorando”, afirmou Conway em um comunicado à imprensa. “E o bom da estimulação do nervo vago, como sabemos de outros estudos, é que quando o paciente responde, os efeitos geralmente permanecem.”

Aliviando a depressão severa

No início do estudo, todos os participantes receberam implantes de estimuladores do nervo vago. Após duas semanas de recuperação da cirurgia, metade dos participantes teve seus dispositivos ligados, enquanto os estimuladores na outra metade, essencialmente um grupo controle, permaneceram desligados. Independentemente do grupo em que estavam, todos os participantes continuaram com qualquer tratamento que já estavam fazendo, incluindo medicamentos, terapia ou ambos.

“Então demos a eles dois meses para, o que chamamos de, titular sua corrente”, disse Conway. “Uma certa quantidade de corrente é ideal para obter uma resposta antidepressiva.”

Durante os 10 meses seguintes, os adultos participaram de avaliações mensais de seus sintomas de depressão, qualidade de vida e outros resultados funcionais. O ensaio não atingiu seu objetivo principal, que era a Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg, ou MADRAS, mostrar mais melhoria no grupo ENV ativo do que no grupo ENV inativo. Mas ao julgar os resultados em ambos os grupos de acordo com esta escala, não houve diferenças entre os dois.

A escala MADRAS é uma das escalas padrão-ouro para avaliar sintomas individuais que se combinam em depressão, disse Badran, que não estava envolvido no estudo. Ela inclui fatores como humor, sono, apetite e nível de energia.

“Eles permitem uma avaliação mais nuançada da gravidade da depressão porque é administrada por um clínico”, contou Badran. “É meio decepcionante ver que o endpoint primário não atingiu essa significância.”

O estudo, no entanto, atingiu seus objetivos secundários — que incluíam melhorias nos sintomas depressivos, função diária e qualidade de vida, de acordo com três outras escalas de avaliação relatadas por clínicos locais, pacientes e avaliadores externos que não sabiam quais dispositivos dos participantes haviam sido ativados.

No geral, 18% dos pacientes com ENV ativa experimentaram melhora dos sintomas em pelo menos 50%, disse Conway, o que é considerado uma resposta completa ao tratamento. Em relação à qualidade de vida, 53% do grupo de tratamento ativo experimentou progresso.

A tendência de ensaios clínicos atingirem apenas resultados secundários não é incomum, segundo Badran. “Nem todos os estudos precisam atingir seu objetivo primário para demonstrar algum tipo de eficácia”, acrescentou.

A maioria dos benefícios foi observada nos três meses finais do período de tratamento de 10 meses, o que não foi surpreendente ou preocupante, já que o tratamento com ENV funciona de forma cumulativa, segundo especialistas.

O que surpreendeu foi que 16% dos participantes do grupo de ENV inativo também relataram efeitos antidepressivos nos últimos meses, enquanto os pesquisadores esperavam que apenas cerca de 10% desses participantes o fizessem.

“Os participantes podem ter antecipado positivamente a ativação do dispositivo no período de 1 ano, ou os efeitos “placebo” foram acentuados pelo conhecimento prévio da duração do ensaio e pela consciência de que os benefícios normalmente se acumulam com ENV apenas após vários meses de tratamento”, segundo o estudo. Os dispositivos do grupo inativo foram ligados ao final do ensaio para que eles também pudessem se beneficiar.

Com a depressão resistente ao tratamento afetando cerca de 30% dos estimados 21 milhões de adultos com transtorno depressivo maior, os resultados são “realmente promissores”, disse Badran.

A nova pesquisa também carrega substancialmente mais significância do que estudos anteriores devido ao seu recrutamento em larga escala e acompanhamento de longo prazo, conforme conta o Dr. Takuya Sasaki, professor de ciências da vida e farmacêuticas da Universidade de Tohoku no Japão, por e-mail. Sasaki não participou do estudo.

A pesquisa “fornece uma comparação controlada por simulação, cega, de quão bem a ENV funciona para (depressão resistente ao tratamento) em um desenho de estudo rigoroso”, disse a Dra. Sarah Lisanby, diretora da Unidade de Neuromodulação Não Invasiva da Divisão do Programa de Pesquisa Intramural do Instituto Nacional de Saúde Mental dos EUA, via e-mail. Lisanby também não fazia parte da equipe de pesquisa.

As deficiências e o funcionamento interno do VNS

O fato de desfecho primário do estudo não ter sido atingido e apenas até 53% dos participantes com ENV ativa terem experimentado melhorias pode ser devido a alguns fatores.

A gravidade da depressão neste ensaio “provavelmente limitou a possibilidade de resposta e remissão em ambos os grupos”, disseram os autores. “Até onde sabemos, o grau de resistência neste ensaio excede qualquer ensaio terapêutico antidepressivo anterior grande e prospectivo.”

Além disso, ter centenas de pacientes em um ensaio clínico também pode significar que eles não são os mais uniformes em termos de seu caso de doença, afirma Badran. Algumas pessoas podem não responder de forma alguma, enquanto outras se saem muito bem.

Em uma nota positiva, a extensão da resistência também pode implicar que pacientes com menos resistência poderiam se beneficiar mais da ENV, acrescentaram os autores.

Os implantes de estimulação do nervo vago às vezes podem causar efeitos colaterais, como falta de ar, irritação no local ou rouquidão vocal quando o dispositivo está ligado, disseram os especialistas.

O conhecimento de todas as formas pelas quais a ENV melhora a depressão ainda está evoluindo, mas a terapia provavelmente funciona através de múltiplas vias, segundo os especialistas.

“Se olharmos para a ENV como um modulador do sistema nervoso central no cérebro, há evidências que sugerem que quando você liga a ENV, você está influenciando a rede de modo padrão”, disse Badran. “Esta rede está envolvida na emoção, humor e autoprocessamento.”

Nossa resposta de luta ou fuga é mediada pelo nervo vago, que libera o neurotransmissor acetilcolina em órgãos agitados para desacelerá-los, disse Badran.

A estimulação do nervo vago também pode aumentar a liberação de importantes químicos cerebrais como serotonina e norepinefrina, que ajudam a regular o humor e geralmente são baixos em pessoas com depressão, disse Sasaki.

“O nervo vago também ajuda a controlar a inflamação no corpo”, níveis mais altos dos quais foram ligados à depressão, acrescentou Sasaki. O tratamento pode ajudar o cérebro a se tornar mais adaptável e resiliente ao promover a formação de novas conexões cerebrais.

O futuro do tratamento da depressão resistente

Os participantes do ensaio continuam sendo monitorados, e dados sobre seus resultados contínuos podem se tornar disponíveis nos próximos anos.

Conway planeja continuar as discussões com os Centros de Serviços Medicare e Medicaid com base nos resultados do ensaio, na esperança de que as descobertas eventualmente ajudem pessoas com depressão resistente ao tratamento e seguro de saúde federal a poderem receber terapia ENV, disse ele.

A acessibilidade ao tratamento ENV ainda é limitada devido ao preço de aproximadamente $25.000, cerca de R$151.935,00 e à falta de cobertura pelo seguro federal e por muitas seguradoras privadas, segundo os especialistas.

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